Nije samo osnivač AC Milana bio Englez, nego je i prvi stadion u vlasništvu tog kluba napravljen u engleskom stilu. 1925. godine, predsjednik Milana Piero Pirelli je dao zeleno svjetlo za izgradnju novog stadiona namijenjenog isključivo nogometu. Pirelli je bio veliki obožavatelj engleskog nogometa, pa nije bilo iznenađenje da je htio stadion izgrađen u engleskom stilu, u potpunosti namijenjen nogometu, bez atletske staze.
Stadion je izgrađen u rekordnom roku za samo trinaest mjeseci, između kolovoza 1925. i rujna 1926. godine. Otvoren je utakmicom između Milana i Samperdarenesea. 4. srpnja 1926. godine Milan je igrao svoju posljednju ligašku utakmicu na stadionu Viale Lombardia, pobijedivši 2:0 protiv momčadi iz Genoe, a protivnik u prvom službenom meču na San Siru bio im je isti, ali su 3. listopada 1926. poraženi s 2:1.
Osnova struktura stadiona, kojega su projektirali inženjer Alberto Cugini i arhitekt Ulisse Stacchini, je bila u tipičnom engleskom stilu. Činile su ga četiri odvojene tribine postavljene paralelno s terenom i napravljene od armiranog betona, a jedna je dijelom bila natkrivena krovom, uz dio za stajanje u ravnini s terenom, zahvaljujući kojemu je ukupni kapacitet stadiona bio impozantnih 35.000 gledatelja. U to vrijeme nisu bili izgrađeni zakrivljeni dijelovi kojima su kasnije spojene tribine, a stadion se i dalje povremeno koristio za utrke, iako nije imao stazu. Dio prostora ispod tribina je iskorišten za svlačionice, tuševe i urede, a dio je služio kao štala i skladište.
Stadion je 1934. godine ugostio polufinalnu utakmicu Svjetskog prvenstva između Italije i Austrije (1:0), a nedugo nakon toga San Siro je otkupio Grad Milano, koji je 1935. godine započeo prvi projekt proširenja. On je uključivao izgradnju četiri zakrivljena dijela tribina kojima su međusobno povezane postojeće tribine, te povećanje kapaciteta dviju glavnih tribina. Po završetku radova, grad Milano je dobio stadion koji je mogao ugostiti 55.000 gledatelja.
Šezdesete, sedamdesete i osamdesete godine dvadesetog stoljeća su bile razdoblje velikih uspjeha za oba milanska kluba, koji su osvajali europske i svjetske trofeje, na koje danas podsjećaju ploče postavljene na zidovima poznatih stepenica na San Siru. Nakon što je Italija odabrana za domaćina Svjetskog prvenstva 1990. godine, San Siro je podvrgnut velikoj renovaciji po projektu arhitekata Giancarla Ragazzija i Enrica Hoffera te inženjera Lea Finzija. Izgrađen je treći kat tribina, neovisan o prethodna dva, kojega podupire jedanaest cilindričnih tornjeva posloženih oko stadiona. Četiri od tih jedanaest tornjeva na sebi nose i potporne grede za novi krov stadiona. Boje sjedalica na tribinama označavaju četiri sektora na koja je San Siro podijeljen. Crvene i narančaste sjedalice postavljene su na glavnim tribinama, a zelene i plave iza golova. Svako od 85.700 sjedišta prekriveno je polikarbonatnim premazom, koji omogućava veći komfor gledateljima, ali i prirodnu svjetlost za travu u vrijeme kad je stadion prazan. Nova rasvjeta i sustav podzemnog grijanja održavaju konstantnu temperaturu terena, sprečavajući stvaranje leda.
8. lipnja 1990. godine, stadion je ugostio ceremoniju otvaranja Svjetskog prvenstva i prvu utakmicu natjecanja, u kojoj je Kamerun iznenađujuće pobijedio Argentinu rezultatom 1:0. Od tada je hram milanskog nogometa svakog vikenda domaćin desecima tisuća strastvenih navijača. U ljeto 2008. godine, nakon što su obavljeni radovi kojima je stadion prilagođen kriterijima UEFA-e, kapacitet mu je smanjen na 80.018 mjesta. Radovi su nastavljeni i na ljeto 2012. godine, kao i u nekoliko navrata nakon toga.
Stadion je, također, domaćin i brojnim drugim događajima, kao što su koncerti i predstave, a terenom San Sira prodefilirali su najveći nogometaši svijeta, noseći dresove Milana, Intera, talijanske reprezentacije i njihovih protivnika.
